热点话题：前驱期突触核蛋白病 - 快速眼动睡眠行为障碍

在第一集中，我们将讨论快速眼动睡眠行为障碍。为此，我邀请到了劳拉·佩雷斯·卡博内尔作为嘉宾，她是伦敦盖伊医院睡眠障碍中心的睡眠医学和神经病学顾问。非常感谢劳拉今天做客我们的节目。

劳拉·佩雷斯-卡博内尔博士：非常感谢爱德华多邀请我。能来到这里我感到非常荣幸。

爱德华多·德·巴勃罗·费尔南德斯博士：睡眠专家出现在MDS播客节目中并不常见。[00:01:00] 我想先请您简单介绍一下自己，您是如何接受睡眠医学培训的，以及是否有更正式的进修项目或途径可以获得这方面的培训，因为这可能对一些听众来说很感兴趣。

劳拉·佩雷斯-卡博内尔博士：我想这是一个由来已久的问题，我们都觉得需要找到适合自己的睡眠医学培训途径。在欧洲，有一些地方可以为神经科医生提供专门的睡眠医学培训。就我而言，我选择在巴塞罗那大学攻读睡眠医学硕士学位，之后又在那里完成了博士学位。

我在西班牙马德里完成神经内科培训后决定从事这项工作。之后我来到英国，在盖伊和圣托马斯医院进行睡眠医学专科培训，现在就在这里工作。我想，对于那些对睡眠医学培训非常感兴趣，并希望在欧洲发展该领域工作的人来说，获得欧洲睡眠研究学会颁发的睡眠医学专家认证是最佳途径。

我知道其他国家也有自己的发展道路，但总的来说，这个领域的培训并不规范，每个人都是按照自己的方式去选择和寻找自己的道路。

爱德华多·德·巴勃罗·费尔南德斯博士：谢谢您的分享。那么我们先从快速眼动睡眠行为障碍开始。首先，您能简单介绍一下什么是快速眼动睡眠，以及快速眼动睡眠行为障碍期间会发生什么吗？

劳拉·佩雷斯-卡博内尔博士：是的。快速眼动睡眠（REM睡眠）是我们完整睡眠周期中的一个阶段。睡眠周期包括非快速眼动睡眠（NREM睡眠），也就是从N1、N2和N3（较浅的睡眠阶段）到最深的睡眠阶段。然后是快速眼动睡眠（REM睡眠），它在我们夜间的每个睡眠周期中周期性地出现。

但它更密集，而且往往在后半夜更频繁。所以它从我们第一个睡眠周期就开始出现，但往往在后半夜，也就是夜深时，持续时间更长。在这个睡眠阶段，我们通常会做更多梦，或者更容易记住那些梦。

从生理学角度来看，主要特征是除了眼球快速运动外，我们身体的肌肉应该处于放松状态，即肌张力低下。因此，肌张力低下是这一阶段的神经生理特征。在快速眼动睡眠行为障碍或快速眼动睡眠行为障碍中，我们发现患者的这种生理性肌张力低下状态发生了改变。

所以，他们在快速眼动睡眠期间会出现肌肉张力丧失，因此最终会[00:04:00]将梦境付诸行动。他们会做出诸如拳击、踢腿、挥舞手臂、大喊大叫之类的动作。他们也会做一些稍微温和一些的事情，比如唱歌或大笑。所有这些行为、动作或声音似乎都与他们的梦境内容相符。

这些梦境通常非常生动且充满动感，比如梦见自己需要抵御动物或人的攻击等威胁。但它们也可能包含其他更美好的内容，例如运动或与人交谈。

爱德华多·德·巴勃罗·费尔南德斯博士：太好了。您能告诉我们，这种情况是可能发生在神经退行性疾病的背景下，还是也可能单独发生，对吗？

劳拉·佩雷斯-卡博内尔博士：是的，完全正确。我们认为继发性快速眼动睡眠行为障碍（RBD）是指发生在已确诊的神经退行性疾病（例如α-突触核蛋白病）中的RBD，我们稍后会更详细地讨论这一点。此外，在其他神经系统疾病的背景下，RBD也非常常见，例如，我们在睡眠门诊经常会遇到患有1型发作性睡病并伴有夜间快速眼动睡眠行为障碍的患者。

还有一些其他类型的睡眠障碍似乎主要由药物诱发，尤其是某些抗抑郁药，但β受体阻滞剂也可能诱发。此外，还有一种称为孤立性快速眼动睡眠行为障碍（孤立性RBD）的类型，顾名思义，它是一种单独发生的睡眠障碍，并且与未来发展为明显的突触核蛋白病风险相关。

爱德华多·德·巴勃罗·费尔南德斯博士：太好了。我们稍后会详细讨论这个问题。但您能否再详细解释一下诊断过程？我们如何才能确诊？[00:06:00] 我想，由于某些地区睡眠研究或睡眠中心的资源非常有限，如果没有睡眠研究，我们如何才能做出可靠准确的诊断呢？

我们还可以讨论一下未来，以及在医院外进行诊断的发展趋势。

劳拉·佩雷斯-卡博内尔博士：当然。是的。我们有一些筛查问卷，可以帮助识别可能的快速眼动睡眠行为障碍（RBD）患者。目前，多导睡眠图检查仍然是确诊的金标准，它可以识别快速眼动睡眠期间的肌张力丧失，结合提示性的临床病史，我们可以确诊。

但我们意识到，在世界某些地区，多导睡眠图检查的普及是一个挑战。即使能够进行这项检查，也并非易事。对于体弱多病或居住地远离睡眠实验室的患者来说，接受这种检查是一项艰巨的任务。[00:07:00]

我认为，为了更方便、更贴近患者地诊断快速眼动睡眠行为障碍（RBD），下一步可能的发展方向之一是将检查项目搬到患者家中。目前已经有一些研究利用家庭视频多导睡眠图进行评估，这似乎是一个不错的选择，既能获取所有必要的信息，又能避免患者前往睡眠实验室——尤其是在睡眠实验室可能不方便或距离患者居住地较远的情况下。

未来或许还会出现其他机遇，让我们能够利用一些有限的信号而非完整的标准多导睡眠图。例如，选择特定的信号来帮助我们识别睡眠阶段，例如快速眼动睡眠期间的肌肉活动，甚至可能包括视频信号。

当然，如果我们能够捕捉到动作，即使没有出现完整的快速眼动睡眠行为障碍（RBD）发作，哪怕是识别快速眼动睡眠（REM睡眠）的较小、较短的动作，也同样非常有帮助。因此，目前世界各地的许多研究团队正在开展大量工作，其中一项重要内容是引入机器学习模型，通过自动分析一组有限的信号（而非完整的视频多导睡眠图）所获得的组合输出，来尝试识别或区分RBD患者和非RBD患者。

如果我们更多地从普通人群的角度出发，尽可能多地识别患者，特别是那些患有孤立性快速眼动睡眠行为障碍（RBD）且已知有较高神经退行性疾病风险的患者，那么我们需要采取循序渐进的方法。未来很可能需要实施一些方案，例如使用筛查问卷，或许还可以增加一些中间步骤，比如远程访谈，[00:09:00] 然后引入一些更简便的设备，例如功能有限的多导睡眠图（PSG）设备，以帮助我们确诊。

但是，我认为有些方面需要改进，需要做一些工作来尝试推广我们在这个领域使用的方法。

爱德华多·德·巴勃罗·费尔南德斯博士：非常好。回到神经生理学研究，我的理解是，目前的发展趋势类似于癫痫，我们可以进行动态的电生理记录。我想请您谈谈视频多导睡眠图在住院患者中的一些局限性，因为有时我们作为临床医生会对一些疑似患有快速眼动睡眠行为障碍但多导睡眠图结果正常的患者提出质疑。

您能就此发表一下看法吗？

劳拉·佩雷斯-卡博内尔博士：所以我觉得这是一个非常重要的问题。当然，身处陌生的环境肯定没有帮助，[00:10:00] 特别是对于那些设在病房内的睡眠实验室来说，比如医院病房，那里可能会非常吵闹，非常容易干扰睡眠。

所以我觉得每个睡眠实验室都会尽力营造尽可能平静的环境。但有些因素会影响睡眠质量，有些患者在睡眠实验室过夜后感觉睡眠质量并不好。所以这算是一个局限性。

还有一些患者，由于总睡眠时间较短，或者受到某些药物的影响，我们可能无法在一晚内记录到快速眼动睡眠（REM睡眠），这也是我们不得不重复进行研究的常见原因。因此，我认为实验室睡眠研究本身存在一些固有的局限性或挑战。

另一方面，从技术角度来看，我认为拥有一个可控的环境也是有益的。当然，在家中进行研究会存在一些局限性。但或许借助更简单的设备，我们应该能够克服这些问题，并且可以通过对患者或其陪护人员进行一些培训，帮助他们在夜间解决问题。

爱德华多·德·巴勃罗·费尔南德斯博士：很有意思的观点。接下来我们来谈谈显性帕金森病中的快速眼动睡眠行为障碍。这总体来说是一个相当常见的症状，我想请您谈谈它的患病率，以及是否有相关的病程数据，因为其中一个问题是，它在疾病的病程中可能会有很大的波动。

或许您可以谈谈如何通过药物和非药物疗法来控制快速眼动睡眠行为障碍的症状。

劳拉·佩雷斯-卡博内尔博士：是的。我认为，如果我们考虑那些使用视频多导睡眠图来估计帕金森病患者快速眼动睡眠行为障碍（RBD）患病率的研究，其估计值大约在25%到50%之间。而且据估计，其中约20%的RBD很可能在运动功能障碍出现之前就已经开始了。[00:12:00]

随着时间的推移，如果我们对帕金森病患者群体进行随访，似乎快速眼动睡眠行为障碍（RBD）的患病率会增加。而且，在个体层面，如果我们进行随访多导睡眠图研究，似乎也会发现无肌张力快速眼动睡眠（REM睡眠）的量随着时间的推移而增加。

所以，这是我们在对这些患者进行随访时可以观察到的情况。我认为在临床上评估起来稍微困难一些。首先，因为这种情况和许多睡眠障碍一样，患者通常意识不到发作。除非他们经常因为做梦、从床上摔下来或受伤而醒来，否则往往需要他们的同床伴侣来告知病情进展情况。

所以我认为，从临床角度来看，这种[00:13:00]波动和对病情发展走向的不确定性，部分原因在于我们依赖于目击者，即观察患者夜间梦境行为的证人。如果没有同床伴侣，有时很难评估病情进展情况。

从治疗角度来看，我认为当患者疑似或确诊患有快速眼动睡眠行为障碍（RBD）时，谈话的关键在于讨论安全问题，确保调整卧室环境，尽可能降低风险。例如，尽量避免睡在靠近暖气片的那一侧。

尽量在地板上放枕头和靠垫，床栏加软垫，床头板也柔软舒适。这些都是一些可以考虑的简单措施。比如移除床头柜，不要在床边放置玻璃制品。当你在诊所见到他们时，他们往往已经在一定程度上采取了这些措施，因为他们意识到[00:14:00]为了避免受伤，他们必须做出一些改变。

当然，如果继续同床共枕，也要尽量确保伴侣的安全。至少要在两人之间放一个长枕头，如果条件允许，最好换一张更大的床。所以，有很多事情需要讨论，因为每当提到这类事件时，安全问题当然都至关重要。

从药理学角度来看，我认为审查这些患者正在服用的所有药物清单也很重要，因为他们经常服用一些可能加重快速眼动睡眠行为障碍（RBD）或加剧快速眼动睡眠肌张力丧失的药物。这些药物通常包括选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药和米氮平。

所以有很多抗抑郁药会使情况变得更糟，即使它们最初可能并非快速眼动睡眠行为障碍的诱因。但如果患者正在服用这些药物，[00:15:00] 症状肯定会加重。β受体阻滞剂，例如比索洛尔和普萘洛尔，也会加重快速眼动睡眠行为障碍发作。

有一些关于口服胆碱能药物的病例报告。所以我认为，全面评估他们长期服用的药物非常重要。此外，还要讨论他们的饮酒习惯，例如是否在睡前饮酒，是否过量饮酒。因为我们已知，如果一个人长期过量饮酒，然后突然一晚滴酒不沾，快速眼动睡眠行为障碍（RBD）的症状可能会加重。

但酒精本身也会扰乱睡眠。因此，总体而言，它并非此种情况下的理想物质。从药理学角度来看，针对快速眼动睡眠行为障碍（RBD）症状的控制，目前的证据主要来自观察性研究和小规模随机对照试验（RCT）。

我们目前还没有大型的随机双盲对照研究。我们掌握的证据很少，主要来自观察性研究或小型随机对照试验。我认为褪黑素可能是我们比较放心的首选治疗方案。

原因在于我们知道它确实有效。它可以帮助减轻快速眼动睡眠期肌张力丧失，并能以良好的安全性控制相关症状。因为其他一些传统用于此目的的药物，例如氯硝西泮，我们知道它可能非常有效，但我们必须非常谨慎地对待其潜在的意识混乱和跌倒风险。

当然，如果存在未经治疗的睡眠呼吸暂停，我们也会担心使用氯硝西泮之类的药物。因此，对于已确诊神经退行性疾病的患者，我们必须谨慎使用这种药物，如果需要使用，应尽量使用最低剂量。

也有一些证据表明，[00:17:00] 透皮利伐斯的明可用于治疗，尤其是在合并认知障碍的情况下。因此，这也是我们会考虑的。此外，还有加巴喷丁、喹硫平、羟丁酸钠等四线疗法。

所以，还有其他一些选项，但它们的证据甚至比其他选项更缺乏确凿证据。

爱德华多·德·巴勃罗·费尔南德斯博士：非常好。您刚才提到了潜在的副作用，尤其是在神经退行性疾病患者中，我想这需要个体化决策。但是，通常什么时候开始药物治疗呢？因为正如您之前提到的，有时很难评估症状的影响。

你是对所有抱怨快速眼动睡眠行为障碍症状的人都推荐这种疗法，还是会尝试更多地评估它对患者或同床伴侣的影响，并权衡风险？

劳拉·佩雷斯-卡博内尔医生：是的。所以我更倾向于后者，也就是第二种情况。这很大程度上取决于个人情况，我想我们都会进行一次主要围绕安全的讨论。患者安全，以及同床伴侣的安全。如果从这个角度来看存在担忧（不幸的是，这种情况很常见），那么我们会首先讨论药物治疗方案。

所以我认为，很多时候患者最终都需要药物治疗。但同样不可否认的是，有些患者随着时间的推移，会非常仔细地观察病情发作的情况，并做出各种调整；有些人则在了解了药物的益处和风险之后，决定停止服药。

所以我认为这因人而异，我认为，你知道，需要与他们进行坦诚的对话，如果可能的话，还需要同床伴侣的参与。

爱德华多·德·巴勃罗·费尔南德斯博士：很好。接下来我们来谈谈孤立性快速眼动睡眠行为障碍，我们都知道，它现在被认为是某些神经退行性疾病（主要是帕金森病）的一种公认的前驱症状。它可能在运动症状出现前很多年就发生，而且已经有一些纵向多中心研究为此提供了确凿的证据。

您能详细介绍一下孤立性快速眼动睡眠行为障碍（RBD）吗？它为什么如此重要？发展为神经退行性疾病的风险有多大？其后果可能是什么？

劳拉·佩雷斯-卡博内尔博士：是的，正如您所提到的，孤立性快速眼动睡眠行为障碍（RBD）与后期发生的突触核蛋白病（例如帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩）密切相关。对患者进行长期随访的最大规模队列研究估计，大约75%的孤立性RBD患者会在约12年的随访期内发展为突触核蛋白病，年表型转化率估计约为6%。

所以这是一个强有力的预测指标，[00:20:00]而且有大量证据可以证明这一点。至于患者最终会发展成帕金森病还是路易体痴呆，我认为这两种结果的风险大致相同。有些研究倾向于路易体痴呆，有些研究则倾向于帕金森病。

我们反复观察到的是，少数孤立性快速眼动睡眠行为障碍（RBD）患者会发展为多系统萎缩。这主要是帕金森病或路易体痴呆。我想，如果我们考虑表型，特别是对于那些发展为帕金森病的患者，这种疾病通常病情进展更快，运动症状发展也更迅速。

通常，这类患者表现为僵硬性运动不能，而非震颤型帕金森病。他们通常更容易出现体位性低血压、早期认知功能下降、幻觉和白天过度嗜睡。因此，如果伴有快速眼动睡眠行为障碍（RBD），则总体而言，这是一种相当严重的帕金森病类型。考虑到“先躯体症状”和“先脑症状”的亚型，我们认为，当RBD最初表现为孤立性症状，随后发展为帕金森病时，应将其归类为“先躯体症状”亚型，表现为自主神经功能障碍、肠神经系统受累、嗅觉减退，随后随着时间的推移，运动症状逐渐出现，最终确诊为帕金森病。

爱德华多·德·巴勃罗·费尔南德斯博士：您刚才提出了一个非常有趣的观点，即快速眼动睡眠行为障碍与预后不良、疾病快速进展、痴呆风险增加等相关。因此，它具有额外的预后价值。显然，孤立性快速眼动睡眠行为障碍有时持续数年[00:22:00]为早期诊断和早期干预提供了绝佳的机会窗口。

生物标志物和各种研究取得了许多进展，这些研究试图将帕金森病的诊断从更偏向生物学基础的临床诊断转向更偏向生物学基础的诊断。未来是否存在任何方法可以诊断或预测这些人中有多少人会在不久的将来患上帕金森病或其他神经退行性疾病？

那么，这项测试的结果能否帮助我们区分这些人呢？

劳拉·佩雷斯-卡博内尔博士：是的。这当然是一个非常有趣的领域，而且我认为，既然我们现在都在思考如何开展预防疾病进展的研究，也就是疾病修饰试验，那么这是一个非常重要的课题，值得研究和讨论。在规模最大的、长期追踪特定生物标志物的研究中，似乎表型转化的最强预测因子仍然是运动功能障碍。[00:23:00]

可通过定量运动测试或 MDS-UPDRS 第三部分进行评估。因此，在检查中，它仍然是表型转化最强的预测因子。此外，基线时存在的其他因素，例如嗅觉减退或轻度认知障碍、勃起功能障碍，也对表型转化具有很强的预测作用。

当我们讨论那些更接近表型转化的病例时，例如，未来五年内病情进展，比如基线DAT SPECT成像异常导致运动功能障碍加重，似乎可以预测短期内的表型转化。当然，我们现在正处于一个引入其他生物标志物的时代，至少从研究的角度来看是如此。例如，使用数字工具很可能在不久的将来带来变革，因为数字工具能够帮助我们评估运动功能障碍，而运动功能障碍是未来表型转化的最强预测因子，这将帮助我们评估患者并进行远程监测。

所以其实没必要让他们待在办公室里。我们应该能够在那些可能即将发生表型转变的人发生表型转变之前就发现他们，因为我们当然希望预防这种情况的发生。此外，还有大量已发表的证据表明，可以通过各种检测方法在孤立性快速眼动睡眠行为障碍（RBD）患者中检测到α-突触核蛋白。

已证实，这种物质存在于脑脊液中，也存在于患有快速眼动睡眠行为障碍（RBD）的活体受试者的皮肤和其他组织中。因此，我认为未来我们可能需要结合不同的生物标志物。这些生物标志物包括临床生物标志物（可通过数字工具和可穿戴设备进行远程评估）、[00:25:00] 以及生物体液生物标志物、神经影像学等等。所有这些数据的结合应该能够帮助我们识别出在突触核蛋白病谱系中，那些患有孤立性RBD且在不久的将来更有可能发生表型转化的患者。

这些患者应该是临床试验和疾病改善疗法的理想候选对象。

爱德华多·德·巴勃罗·费尔南德斯博士：我完全同意。正如您之前提到的，我认为应该采取循序渐进的方法，对那些检测出某些指标组合呈阳性且需要升级到下一阶段的患者采取相应措施。现在，我最后一个问题，还是回到临床实践层面。

所以，我们诊所会接诊一些有神经退行性疾病风险的患者，但我们的临床实践在预测方面仍然存在一些局限性，例如我们讨论的长期风险和疾病进展的时间。我知道您在这个领域做了很多研究。

我想请教您，您是如何与患有快速眼动睡眠行为障碍（RBD）的人进行风险披露对话的？这类对话的利弊是什么？您又是如何展开这些对话的？

劳拉·佩雷斯-卡博内尔博士：是的。这一点非常重要，也是一个非常复杂的问题。因为神经退行性疾病的潜伏期可能很长。目前我们还无法为患者提供疾病改善疗法或预防性治疗。

所以这确实是个棘手的问题。但我认为我们都同意，首先，我们需要对此进行更多研究。我们已经做了一些研究，但我们需要更大规模、具有不同背景等良好代表性的队列。

我们应该更广泛地了解患者的意见。[00:27:00] 目前我们掌握的少量证据表明，大多数患者都想了解自身风险。但当然，这些研究存在偏差，因为这些患者本身就参与了研究。

因此，我们需要了解更广泛的iRBD群体对此的看法。我们每个人处理这个问题的方式都不同，已发表的相关研究也表明，临床医生在诊治孤立性RBD患者时，实践方法差异很大，我们或许需要更规范的指南。

我认为最终这应该仍然是一次非常个性化的谈话，但我们都应该考虑到这一点，这也是我在诊所里经常做的，那就是患者的偏好，也就是患者自主决定是否想知道的权利。

这是谈话中比较困难的部分[00:28:00]，因为你想了解他们的感受，但又不想过早地透露风险。但这需要了解患者，并与他们面对面交谈，才能了解他们在网上查阅了多少信息，以及他们想了解多少。

如果他们乐意了解更多信息，我们可以讨论生活方式调整、参与研究以及他们可能感兴趣的其他方面。当然，对于每一位接诊孤立性快速眼动睡眠行为障碍（RBD）患者的临床医生来说，我们也必须注意一些令人担忧的问题，例如：他们是否合并抑郁症或焦虑症？

如果我们披露这些信息，患者的支持网络如何？从预防的角度来看，我们实际上无法提供什么，所以他们是否拥有可能需要的支持？他们之前的知识水平如何？因为现在我们通常需要了解他们的认知水平，[00:29:00] 但我认为，大多数情况下，他们已经在网上阅读过一些相关信息。

因此，为他们提供可靠的资源和信息也很重要。如果可能，最好有亲属或同床伴侣在场，这样我们在与患者讨论时，他们也可以参与讨论。所以，这确实是一个循序渐进的方法，首先要了解他们是否想了解，并体会到谈话内容可能对他们心理健康造成的影响，然后引导他们去哪里查找更多信息（如果他们在谈话后还想了解更多的话）。

爱德华多·德·巴勃罗·费尔南德斯博士：谢谢。这些观点非常值得我们铭记。劳拉，非常感谢你今天加入我们，分享你的知识和经验。也非常感谢各位听众，希望你们喜欢今天的讨论。再见！

劳拉·佩雷斯-卡博内尔博士：非常感谢。很高兴来到这里。[00:30:00]