设定节奏：我们对帕金森病中的 D1/D5 多巴胺刺激了解了什么？

我们的重点是TEMPO项目，特别是最近发表的TEMPO-2试验，该试验评估了灵活剂量的tavapadon单药疗法在早期帕金森病患者中的疗效。今天我很高兴邀请到一位对这些数据特别有研究的专家——来自俄亥俄州克利夫兰诊所的Hubert Fernandez教授，他是TEMPO-2试验论文的第一作者。

费尔南德斯教授，欢迎来到[00:01:00]“MDS播客”。非常荣幸您能来。

休伯特·费尔南德斯博士：谢谢邀请。

迪维亚尼·加格博士：或许最好的切入点并非数字，而是让我们深入探讨该项目背后的生物学原理和临床依据。几十年来，我们一直使用主要刺激D2、D3受体的多巴胺受体激动剂。那么，选择性靶向D1受体的理由是什么？您希望通过这种方法实现哪些传统激动剂无法实现的目标？

主要的吸引力是否主要与避免某些不良事件有关，还是与基底神经节通路相关的更广泛的生理原因？

休伯特·费尔南德斯博士：是的，我认为这是一个很好的问题，再次感谢邀请。开发D1家族多巴胺激动剂受体（特别是刺激D1和D5受体）的理由源于我们在D2、D3、D4受体激动剂方面取得的疗效成功。

所以，这些是D2受体激动剂。在世界各地，它们可能是普拉克索、罗匹尼罗或吡贝地尔。毫无疑问，临床医生和患者都认可这些老一代多巴胺激动剂在改善帕金森病症状方面的显著疗效。

我行医多年，还记得以前几乎所有新确诊的帕金森病患者都会服用多巴胺激动剂。如果服用左旋多巴的患者出现运动波动，几乎所有患者至少都会尝试服用老一代的多巴胺激动剂。

当然，当我们开始注意到这些多巴胺激动剂的特殊副作用时，一切都乱了套。冲动控制行为障碍、突然入睡（我们称之为睡眠发作，我想我们的睡眠专家不太喜欢这个说法）。此外还有其他一些副作用，比如体重增加、腿部肿胀等等。

这些副作用，或者说特异性副作用，据称是由于D2家族受体的分布所致。它们不仅分布于纹状体黑质通路，还分布于中脑边缘通路、皮质通路以及其他通路。因此，如果刺激这些D2家族受体，不仅会产生益处，也可能产生副作用。

说实话，这些多巴胺能副作用在任何多巴胺能药物，也就是多巴胺增强药物中都可能出现，但与左旋多巴、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂相比，这些副作用的发生率确实更高。即使是我们通常所说的常见副作用，例如幻觉、体位性低血压和白天嗜睡，在这些老一代多巴胺激动剂中的发生率也更高。

人们希望，更具选择性的 D1/D5 受体激动剂能够像老一代多巴胺激动剂一样有效改善帕金森病的运动症状，但出现这些特异性多巴胺激动剂副作用的频率要低得多，甚至出现通用多巴胺能药物副作用的频率也可能更低。

因此，正是这种承诺或希望推动了D1家族选择性多巴胺激动剂的研发。事实上，过去也曾研究过一些D1激动剂化合物，它们确实改善了运动症状，但或许改善过度，导致易患运动障碍。因此，它们并未继续研发并上市。而tavapadon的不同之处在于，它不仅是一种选择性D1/D5受体激动剂，而且还是一种我们称之为部分激动剂的药物。

这意味着这种激动剂的作用并不完全，因此不会引起大量的运动障碍，但它具有足够的选择性，可以最大限度地减少这种特异性副作用。我们最希望的情况是，它的疗效能与现有的老一代多巴胺激动剂（即D2受体激动剂）一样好。

但它和以前未开发的D1受体激动剂一样有效，而且不太可能引起特异性副作用和运动障碍。这是我们理想的情况。

Divyani Garg 博士：这很有帮助。那么，这就引出了关于临床项目的第一个主要问题。TEMPO-1 和 TEMPO-2 都研究了早期帕金森病，但采用了不同的给药策略。TEMPO-1 采用的是固定剂量策略，而 TEMPO-2 采用的是灵活剂量策略。那么，除了简单地复制 TEMPO-1 中观察到的疗效信号之外，TEMPO-2 还有哪些新增内容呢？

当我们谈到试验中的灵活给药方案时，这是否主要意味着如果患者能够耐受，就有机会达到更高的剂量？

休伯特·费尔南德斯博士：是的。说实话，TEMPO-1是固定剂量，我们研究了5毫克和15毫克两种剂量，因为早期的二期临床试验表明，最佳剂量可能在5到15毫克之间。超过15毫克会导致更多副作用，而低于5毫克则不如5毫克有效。

所以我们目前的最佳猜测是介于这两个剂量之间。但我们并不确定，所以其中一个剂量必须是灵活剂量。但最有可能的剂量介于这两个剂量之间，因此我们同时开展了TEMPO-2和TEMPO-1研究。所以，如果你是研究中心，你会被分配到TEMPO-1或TEMPO-2，但这两项研究是同时进行的。

设计上的区别在于，为什么需要灵活给药方案，又为什么需要固定给药方案？两者各有优缺点。灵活给药方案的优势显而易见，例如，如果理想剂量是 10 毫克或 9 毫克，那么如果只有一项关键性试验采用固定给药方案，你就无法得知这一点，对吗？

如果将样本量固定为 5、10 和 15，那么就需要更大规模的研究才能为每次随机分组找到合适的样本量，而且随机分组的比例也会不均衡，因为最后一个样本是安慰剂组。所以最终的治疗组随机分组比例会是 3:1，这还是有点不均衡的。

所以，这就是灵活给药的优势……它能让你更接近最佳剂量，兼顾疗效和安全性。既然灵活给药能提供所有你需要的信息，为什么不直接采用呢？灵活给药也有缺点，那就是如果你不强制患者达到一定的剂量水平，他们可能就会满足于较低的剂量，这样一来，药物虽然有效，但效果却达不到你的预期。

也许帕金森病运动评分只会提高3分，而不是像强制用药那样提高6分，但他们本来就能耐受，这样就两全其美了。所以，我们觉得我们需要两者兼顾。我们需要尽可能接近真实世界的体验，并采用灵活的剂量方案，让他们可以选择随时停止用药，看看最终效果如何。

但我们也需要了解，如果我们强制他们服用较低剂量，或者强制他们服用较高剂量，我们能获得多大的改善，以及会有多少人出现戒断反应？如果15毫克是他们唯一的选择，有多少人无法耐受？这两项研究都给我们带来了重要的经验教训，我认为事后诸葛亮总是容易的，我们很高兴开展了TEMPO-1和TEMPO-2研究。

迪维亚尼·加格博士：这真的很有意思，感谢您解释了两者各自的重要性。接下来我们讨论一下结果，因为我认为这方面存在重要的方法论探讨。那么，为什么选择MDS-UPDRS第二部分和第三部分的联合评分作为主要结果指标呢？

对于我们的听众来说，第二部分着重描述日常生活中的运动方面，而第三部分则是临床医生评估的运动结果。那么，为什么要将这两部分结合起来呢？

Hubert Fernandez 博士：是的，这是一个很好的问题，为什么你们将日常生活活动能力和临床医生评估的运动评分作为主要终点指标？这很可能很大程度上是受监管机构的要求驱动的。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）最近强调，主要终点指标必须与患者相关，并且能够被患者认可，对吗？

因此，我们能找到的最接近的指标是他们的日常功能，他们的日常生活活动能力，这在UPDRS第二部分中得到了清晰的体现。另一方面，有时如果结果仅由患者主导，则存在一定的主观性。他们并不了解情况。他们对盲法、研究药物以及能否获得真正的药物等等都有所期待。

所以，如果仅仅基于主观感受，虽然可以理解，但毕竟是主观的，对吧？因此，我们需要一个客观的衡量标准。客观的衡量标准就是临床医生评估的帕金森运动评分，即MDS-UPDRS的第三部分，它已经过几十年的验证。因此，我们希望能够再次兼顾两者的优点，就像D1选择性但部分激动剂在机制上兼顾两者的优点一样，只不过这里体现在主要疗效指标上。如果将患者可以感知的主观疗效指标与更稳定、客观的临床医生评估结果相结合，就能获得两全其美的效果。

因此，MDS-UPDRS 第二部分和第三部分合并诞生了。

迪维亚尼·加格博士：是的，这确实很有意思，这或许也能解释为什么综合评分显示出显著的治疗效果，而单独使用第二部分的效果却较为有限，PDQ-39 汇总指数实际上并未显示出显著改善。这或许可以解释试验中观察到的这些现象。

你觉得这样说得通吗？

休伯特·费尔南德斯博士：是的。是的，但这里面有一些细微差别，对吧？所以，你们[00:13:00] 有所谓的MCID，也就是最小临床重要差异，针对的是第二部分，也就是日常生活活动能力。信不信由你，它只有1分。如果治疗前后或治疗后与治疗前相比，分数相差超过1.5分，那么就存在临床意义上的显著差异。

研究表明，在第三部分（运动部分）中，你需要获得3分。因此，如果你之前的得分是15分，而作为患者接受研究药物治疗后，你的得分提高到了12分，这相当于提高了3分，具有临床意义。而如果你的得分从15分提高到13分或14分，这只是数值上的提高，但可能不具有临床意义，至少在我们的研究中是这样，对吗？

因此，您在第二部分中提到的差异虽然数值上不大[00:14:00]，但它已经超过了阈值1的两倍多，而这正是我们所需要的。例如，在TEMPO研究中，在灵活给药方案的TEMPO-2试验中，UPDRS II和III评分与安慰剂相比的综合差异为9分。

因此，如果你计算2加3的最小临床重要差异，结果就是1加3，也就是4。所以4是联合阈值，而我们得到的是9，比我们预估的数值高出一倍多。现在，我要回到我刚才说的，如果你强迫患者在耐受范围内不断增加剂量，并告诉他们：“不要停，直接加到15毫克。这就是你的目标。”那么在灵活给药研究的15毫克治疗组中，与基线相比，II级和III级MDS-UPDRS的联合差异为12分，仅仅通过强迫患者就使最小临床重要差异增加了两倍。

所以，这里的教训是，如果你的患者能够耐受15毫克的剂量，那么治疗效果可能会更显著。在5毫克剂量组中，疗效差异达到了11个百分点。当然，这些受试者并非同一批人，也不是在同一个研究中心，因为你必须在TEMPO-1或TEMPO-2方案之间做出选择。

所以虽然存在一些差异，但总而言之，是的，虽然对于第二部分来说似乎并不显著，但与第三部分相比，第二部分中最小的临床重要差异也更为显著。

关于您提出的 PDQ-39 问题，我们对此并不感到意外。

我们的临床试验经验表明，[00:16:00]生活质量是最后才产生影响的指标。它通常出现在长期研究中。你需要6个月，最好是1年的暴露时间才能看到生活质量的改变。这很合理，对吧？那么，在日常生活活动中，你们在探究什么呢？

比如穿衣是否方便，换衣服是否轻松，字迹是否流畅，说话是否清晰等等。这是第一个容易理解的改善层面。在生活质量方面，我们还会探讨与他人的沟通、社交隔离等问题。

所以，你正在探究的是更高层次的改善。显然，如果你的日常功能有所提升，那么在某个阶段，它最终会转化为更好的社交互动、更好的沟通等等。但这并非立竿见影。在接触后的三个月内，很难感受到这种改善。[00:17:00]

通常情况下，6个月后就能看到结果，一年后肯定会有结果。我们的研究持续了26周。因此，这在很大程度上是一项短期临床试验。所以PDQ-39评分没有太大变化也就不足为奇了。

Divyani Garg 博士：是的。正如您所解释的，疗效信号令人印象深刻。但一个引人注目的发现是，tavapadon 组的停药率高达 38%，而安慰剂组仅为 15%；此外，tavapadon 组的不良事件发生率也高达 24%，而安慰剂组仅为 4%。我们可以就此展开讨论，但当我们考虑 tavapadon 在实际应用中的耐受性时，应该如何解读这些数据呢？

这和分子本身有关，还是和滴定方法有关？因为这里我们又一次提到了浓度升高的问题。

休伯特·费尔南德斯博士：我认为你说的很对，我认为两者兼而有之。关键在于分子结构，因为它仍然是一种多巴胺激动剂，而左旋多巴会引起恶心、呕吐、头晕和嗜睡。雷沙吉兰和恩他卡朋也会产生同样的效果。

所以这种药物也不例外。但我认为我们也需要谨慎解读。我们应该从这项临床试验中了解到，我们必须对此保持警惕。但我认为，问题的另一半在于剂量滴定。在临床试验中，必须放慢剂量，以便患者能够耐受研究，并能够继续参与研究。

但你也必须加快速度，因为如果速度太慢，就会失去患者。你可能无法在随访中见到他们。研究时间会延长，成本也会更高。研究每延长一周，就意味着要多花数百万美元。例如，在 TEMPO-2 研究中，我们在 100 个临床试验点招募了 500 多名患者。[00:19:00]

试想一下，如果因为滴定速度过慢而导致研究延迟一到两周，将会耗费更多的资金和资源。因此，设计一项既可行又能最大程度验证研究结果的研究，始终是一门科学，也是一门艺术。

所以，这是我们目前找到的最佳平衡点。但就我个人而言，临床试验表明，我认为最佳方案可能还需要更慢一些。好消息是，在实际应用中，我们可以根据需要调整给药速度。作为临床医生，我们可以根据需要将左旋多巴的剂量减半、减至四分之一。

我们告诉患者，对于那些对副作用非常敏感的患者，可以每天三次，每次半片，持续三周。我们遵循患者的反馈，而且我们完全可以灵活调整剂量，放慢速度。因此，我预测，在实际应用中，对于部分患者（并非所有患者），剂量调整的速度可能会比临床试验中的速度慢。

但这种情况仍然会发生。即使我们尽了最大的努力，这些副作用仍然会出现。对某些患者来说，副作用可能并非药物本身的问题，但我认为对于大多数其他患者而言，如果我们采取更缓慢的剂量递增方式，并在用药前充分告知患者，他们会非常感激药物带来的益处。

是啊。

迪维亚尼·加格博士：我觉得特别有趣的是，同一种药物既在疾病早期进行过研究，也在疾病后期作为左旋多巴的辅助治疗进行过研究。TEMPO-3，我简单提一下TEMPO-3，您认为它能告诉我们D1/D5受体激动剂在帕金森病病程中可能扮演什么角色？[00:21:00]

我们也要明白，这些试验研究的是早期帕金森病患者以及可能病情更严重的、已经服用左旋多巴作为辅助治疗的患者。但还有一大批患者介于这两者之间。我们的大多数患者可能就属于这一类。

你认为D1/D5刺激应该放在哪里？

休伯特·费尔南德斯博士：是的。我认为这是一个很好的问题。但我认为，持续的警惕和监测，以及对这种药物最佳使用方式的观察，将对我们有所帮助，对吧？因为我们只有三项临床试验，关键性临床试验，而且都是在极端人群中进行的。

这并不算非常极端，因为所谓“先进”的极端情况更多是指器械辅助疗法之类的临床试验。所以，目前的研究进展程度比较适中，一项研究进展到中等程度，另外两项研究则处于非常早期的阶段。而且，很多患者每天服用三次左旋多巴，效果都不错。[00:22:00]

严格来说，这些药物的药效并没有完全消失，但它们确实可以从疗效的提升中获益，对吧？你们有很多这样的病例。你可能想问的是，我们是否必须等到药效消失后才能尝试使用他伐帕酮（Tavapadon）之类的药物。我们不需要等到药效消失，但我认为……在我们学习如何使用这种药物的过程中，我建议临床医生首先按照药物的官方适应症使用它。

这意味着您有新确诊的帕金森病患者。他们现在出现症状，需要接受治疗。这是一个合理的考虑因素。您有左旋多巴，可以尝试新药他伐帕酮（tavapadon），一旦上市，或者您可以尝试其他药物，例如雷沙吉兰或其他MAO-B抑制剂。

这些都是可行的选择，对吧？如果患者正在服用左旋多巴，并且出现运动波动，每次服药后都会出现“关期”，那么他伐帕酮也是一个很好的适应症。中间的那个例子可能起效稍慢，需要您对这种药物的作用机制、使用方法、剂量调整的速度以及目标患者类型有一定的了解。

而这正是医学艺术发挥作用的地方。说实话，我们已经尝试过几次，针对你们一直渴望、也是我们都翘首以盼的中间人群。那么中间人群呢？不幸的是，在临床试验中，中间人群的治疗非常棘手。我们有一些药物对早期和中期患者有效。

你把它放在中间，它和安慰剂没有区别。这可能意味着我们的终点指标有点偏差，或许我们需要[00:24:00]更精确地定义研究人群，但那些“嗯，我还可以。我可以更好，但我并不差”的人，如果你对他们进行测试，通常对行业来说投资这类试验风险很高，因为他们可能没有显示出任何差异，然后试验结果为阴性，那么你所有的钱就白花了。

现在，情况已经发生了变化。正如您所看到的，我们现在将第二部分纳入了主要终点。之前我们没有这样做，因为我们一直只关注第三部分，但考虑到患者的反馈，或许中间组现在也能获得相应的适应症。所以，情况仍在不断发展，而且，这个播客确实让我想到，或许我们应该重新尝试，将第二部分和第三部分合并起来。

是啊。

迪维亚尼·加格博士：真是太好了。这是我的最后一个问题。如果您要向正在收听本播客的运动障碍临床医生传达一条关于塔瓦帕顿的实用信息，您会说什么？[00:25:00]

休伯特·费尔南德斯博士：我认为我能传授的最重要的一点是，在考虑使用他伐帕酮时，应该将临床试验中的信息作为起点。我们仍然有很多需要了解的事情，而且每个患者的情况都不一样，对吧？

对于非常敏感的患者，剂量调整速度可以比实际需要的慢一些；而对于急于求成、需要快速控制症状的患者，剂量调整速度则可以比实际需要的快一些。因此，临床试验只是一个起点。但最终的治疗方案，是由您和您的患者共同规划的。

还有一点需要注意的是，不要对这种选择性D1受体激动剂抱有过高的期望。任何多巴胺能药物都可能引起副作用。如果作用机制正确，副作用的发生率应该会更低，但并非完全没有。不要因为偶尔出现一些副作用就灰心丧气。

它并非完美的分子。在我们看来，它当然是一个改进了很多的分子，但它并非完美的分子。

迪维亚尼·加格博士：这些话作为播客的结尾真是太棒了。非常感谢费尔南德斯教授今天做客。

休伯特·费尔南德斯博士：我的荣幸